在高皇后和红娘子的帮助下，李自成的余部投降明朝，吴应熊还在陕西和山西等地进行了土地改革，大西北安定下来，他就屯出手来对付杀人魔王张献忠。
张献忠，别号“八大王”，与李自成齐名。张献忠也是陕西人，且与李自成同岁，早年当过捕快，后来犯事被除名，于是投军。没想到的是，本想在军中有所作为的张献忠，也因故被开除。就这样，被斩断了“吃皇粮”路子的张献忠走上了“造反”的道路。
由于受过军事训练，张献忠领导的农民军发展很快，张献忠主要依靠义子孙可望，李定国、刘文秀、艾能奇等人掌控军队。
早在1634年，张献忠进攻夔州，就被明朝著名的女将军秦良玉击败。
1640年，张献忠军被明将左良玉逼入四川，与官军鏖战大半年，各有胜负。后来，迫于形势的张献忠率军进入湖北，并在武昌称王，号称“大西王”。不过，四川古称“天府之国”，张献忠并未放弃，于1644年再次挺进四川，张献忠在四川当过兵，熟悉四川，一支觊觎四川。
四川，一直以来有天府之国的美誉。在同李自成的大军争夺汉中的战争中失利后，
崇祯十七年（1644）六月，张献忠就率部攻浮图关。此时，吴应熊早就料到张献忠会攻趁机图谋四川，因阁部督师杨嗣昌刚愎自用，轻敌失策，居然在军旅途中同文士饮酒赋诗，进退无据，吴应熊立即将杨嗣昌撤职查办，并请定西王唐通率军十万，和四川总兵秦良玉的五万人马一起扼守夔州等各处军事要隘失守，并让明帝赐予他们尚方宝剑，节制川蜀各级官员。
秦良玉，字贞素，四川忠州人，丈夫马千乘是汉伏波将军马援后人，世袭石砫宣抚使，马千乘被害后，因其子马祥麟年幼，秦良玉于是代领夫职。秦良玉率领兄弟秦邦屏、秦民屏先后参加抗击辽东清军、奢崇明之乱、张献忠之乱等战役，战功显赫，被封为二品诰命夫人。
唐通立即率十万大军前往夔州，见到秦良玉，钦佩不已。秦良玉虽是女将，但身高六尺有余，一身戎装，当时年近七十仍老当益壮，犹如北宋杨门的佘太君在世，令人一看之下，不由得心生敬仰。这样一个大明传奇女将，全家都从军，保家卫国。
唐通和秦良玉两人密切配合，张献忠曾派一支十万大军入川，意图偷袭衢州，攻击重庆，被秦良玉获知后，让他手下的白杆兵伏兵击溃。白杆兵是秦良玉手下一支最精锐的力量，虽然只有八千人，但每一员士兵都是十里挑一的精锐，战斗力不弱于一支五万大军，就算当年号称天下第一骑兵的满八旗对上白杆兵也有所不如。
秦良玉为人忠义，张献忠在她眼里就是逆贼，再加上张献忠确实生性残暴，经常滥杀无辜，秦良玉对他痛恨非凡，恨不得立刻绞杀了张献忠，经常想主动出击，击杀张献忠的队伍。
唐通也久闻张献忠杀人如麻，但是他得到吴应熊的要求，是要坚守衢州等地，阻挡张献忠入川，便下令严防死守，免得四川人呗张献忠屠戮。
张献忠早在崇祯十六年就已经占领且比较稳定的湖南和江西的袁州、吉安两府，但后来却放弃此两地，率领主力图谋四川。因为张献忠同李自成部义军的关系不好，而崇祯十六年前后的大顺军势如破竹，眼看就要着手实现统一天下的大业。张献忠不打算并入李自成的大顺军，又不甘心向李自成俯首称臣，所以就远离他人的卧榻，另寻出路。至于选择四川，是因为张献忠去过四川，对这一带的地理条件了解；而且四川偏处一隅，北有秦岭，东有三峡，都是易守难攻的天险。蜀中又有丰富的人力、物力资源，足可立国图存。
张献忠对四川志在必得，因为唐通和秦良玉坐镇，李自成的大顺朝败亡后，张献忠还没杀入四川。吴应熊收复关中之后，率领十万新军和唐通的大军夹击张献忠的军队。
这个时候张献忠处于内外交困、举棋不定的境地。明军大举来攻，张献忠一方面知道抵挡不住，另一方面又舍不得丢弃自己所占据的四川部分地盘。
关键时候，大西军内部发生了刘进忠叛变事件。刘进忠原是大西军骁骑营都督，叛变的原因是他的一名部将叛投了南明，而刘进忠惧怕受到张献忠的严厉惩罚，率部仓皇出逃，同摇黄十三家中的袁韬部合营，向吴应熊投降，引明军进攻大西军。
张献忠的军队战斗力实际上是比较差的，打大顺军都打不赢，根本不是吴应熊和唐通的对手，不久兵败被俘。在被俘虏之前，张献忠还亲手杀了自己的妻妾和儿子二十余人，自己却准备投降。
吴应熊允许张献忠的义子李定国等将领投降，却单单不放过张献忠，下令将张献忠押解到成——都，公开凌迟处死，以彰显人间的正义。
“凌迟”俗称“千刀万剐”，是最残酷的刑罚。“凌迟”主要是针对犯了谋反、犯上作乱、“口语狂悖”等“大逆”、“逆伦”罪的人设置的。
“凌迟”的执行方式是将犯人零刀碎割，使其极尽痛苦而死，让那些声称“脑袋掉了不过碗大个疤”的好汉，想速求一死而不得，起到一定的震慑作用。
“凌迟”处死时，刽子手先在犯人前大肌上割一块肉抛上天，这叫“祭天肉”；第二刀叫“遮眼罩”，刽子手把犯人头上的肉皮割开，耷拉下来遮住眼睛，避免犯人与刽子手四目相对，防止犯人在